La pelle come scudo contro l’infiammazione cronica dell’organismo

Andrea Tognelli, Farmacista – Firenze

Mantenere e rigenerare l’integrità della pelle assume una crescente importanza per ostacolare l’avanzamento dell’infiammazione cronica dell’intero organismo.

Questa strategia va oltre l’antiaging cutaneo e contribuisce in modo significativo a ridurre il rischio d’insorgenza e dello sviluppo delle malattie correlate all’età, incluse quelle neurodegenerative.

Negli ultimi mesi ed all’inizio del 2025 questi argomenti sono strati approfonditi da prestigiose riviste scientifiche internazionali, di seguito si sintetizzano alcuni punti essenziali.

Integrità della pelle contro l’infiammazione sistemica

L’articolo “The Role and Implications of Epidermal Dysfunction in the Pathogenesis of Inflammaging”,  pubblicato a gennaio 2025 dal Journal of Investigative Dermatology, richiama l’attenzione sugli stretti legami tra disfunzioni dell’epidermide e l’infiammazione cronica sistemica (1).

L’invecchiamento della pelle comporta un’insufficiente idratazione dello strato corneo, compromissione della barriera epidermica, aumento del pH epidermico, ridotta produzione di sebo, di ceramidi, ecc., condizioni che sono all’origine dell’infiammazione cutanea (1) (Nota 1).

Ne consegue il rilascio di molecole pro-infiammatorie nel circolo sanguigno,  che progressivamente possono provocare uno stato infiammatorio cronico dell’intero organismo, definito inflammaging (1, 2, 3, ,4, 5) (Figura 1).

Figura 1 (1) Zhang J, Xia B, Wakefield JS, Elias PM, Wang X. The Role and Implications of Epidermal Dysfunction in the Pathogenesis of Inflammaging. J Invest Dermatol. 2025 Jan 13:S0022-202X(24)03034-3. doi: 10.1016/j.jid.2024.09.025. 

Come noto questa condizione infiammatoria è collegata alla patogenesi di molte malattie dipendenti dall’età, es.: cardiovascolari, metaboliche, declino cognitivo, malattia d’Alzheimer e di Parkinson (1, 6, 7).

Negli ultimi anni le ricerche hanno identificato anche le reciproche interazioni tra la pelle ed il sistema nervoso centrale, denominandole asse pelle – cervello, un argomento  approfondito dalla rivista Aging and Disease nel 2024 (8). 

Lo stato infiammatorio può influenzare la regolazione della permeabilità della barriera ematoencefalica e le funzioni immunomodulatrici cerebrali (8). Le alterazioni cutanee possono indurre disfunzioni immunitarie che compromettono la neurotrasmissione e le funzioni neurologiche (8).

Nello stesso tempo, lo stress cronico, ed i disturbi neuropsichiatrici possono influenzare le condizioni della pelle (8, 9).

Tali meccanismi sono strettamente correlati anche ad altri fattori, es.: disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, omeostasi delle proteine. La maggioranza di queste alterazioni appartengono al gruppo dei 12 segni distintividell’invecchiamento (Nota 1), che nel loro insieme determinano e precocizzano il declino delle funzioni fisiologiche della pelle e dell’intero organismo (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21).

Obiettivi ed interventi mirati per la salute cutanea

Secondo le più recenti ricerche questi meccanismi si consolidano come un’importante obiettivo per l’antiaging e per preservare la salute della pelle (22, 23).

Infatti, esistono nuove ed ulteriori prove di efficacia per:

– trattamenti locali, con  sostanze idratanti ed emollienti (22) e con fattori di protezione contro i raggi UV (22, 24);

– antiossidanti / antinfiammatori per uso topico e sistemico (22);

– specifici polifenoli (25, 26, 27) come il resveratrolo dotato di attività simili agli estrogeni (28) la curcumina, ecc. (29). Sono molecole che svolgono significative azioni antiossidanti / antinfiammatorie e di modulazione del microbiota intestinale (30);

– varie vitamine (A, B, C, E) con attività multilivello, inclusi gli effetti antiossidanti / antinfiammatori e rigenerativi (30).

In conclusione, attraverso il miglioramento della salute della pelle  (31, 32) si attenua l’entità dei fenomeni ossido-infiammatori e dei meccanismi che conducono alle malattie tipiche dell’aging, ad iniziare dal declino cognitivo e le malattie neurodegenerative (1, 24, 25, 26, 27).

Cognitività e malattie neurodegenerative

Nuove acquisizioni anche sui processi fisiopatologici, ed i possibili interventi preventivi contro il declino cognitivo e le malattie neurodegenerative.

Meccanismi molecolari e cellulari

Stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e neuroinfiammazione

– A gennaio 2025 Biological Research puntualizza il ruolo critico dello stress ossidativo e dell’infiammazione nella malattia di Parkinson, in presenza di disfunzione mitocondriale e con il conseguente incremento della morte dei neuroni dopaminergici (apoptosi) (34). Le ultime ricerche evidenziano il ruolo di una frazione di RNA (Long noncoding RNAs, lncRNAs) che influenza lo stress ossidativo e le alterazioni dei mitocondri, interagendo con l’RNA mitocondriale (34).

– La disfunzione mitocondriale (7) contribuisce in modo incisivo nello sviluppo della neuroinfiammazione (6). Per questo viene ulteriormente confermata come un promettente obiettivo per il trattamento della malattia di Parkinson (35, 36).

– Identici meccanismi sono evidenti anche nello sviluppo della malattia di Alzheimer (37), dove è stata posta ulteriore attenzione sulla senescenza cellulare (Nota 1), come  possibile target terapeutico con molecole ad attività senolitica e senomorfica (38). L’attività senolitica si svolge con l’eradicazione selettiva delle cellule senescenti. Le molecole senomorfiche contrastano i danni causati dalle cellule senescenti. Quest’ultime rilasciano sostanze pro-infiammatorie, ed altri fattori nocivi per l’omeostasi dei neuroni.

– Per lo sviluppo della neuroinfiammazione vengono ulteriormente confermati fattori esterni come traumi cerebrali, dieta, stile di vita, infezioni sistemiche e locali, oltre agli squilibri del microbiota intestinale (39). I disturbi della cognitività sono in gran parte riferibili a queste cause (38, 40, 41).

– L’infiammazione cronica predispone alla perdita di memoria di lavoro anche in età giovanile (42). Questo problema viene associato anche ai disturbi metabolici, come  la sindrome metabolica (43). La memoria di lavoro è un sistema cognitivo per la memorizzazione temporanea ed una prima elaborazione delle informazioni.

– Per sottolineare il legame esistente tra i molti fattori intercorrenti nelle malattie neurodegenerative, la rivista Pharmacological Research a gennaio 2025ha introdotto il termine “triangolo metabolico”. Composto da disfunzione mitocondriale, insulina resistenza e neuroinfiammazione, che predispongono all’apoptosi dei neuroni (44, 45, 46).

Disfunzione mitocondriale peculiarità nelle malattie neurodegenerative

– Nel sistema nervoso le funzioni dei mitocondri sono vitali, soprattutto per quelli presenti a livello sinaptico, dovuta all’elevata energia richiesta dalla trasmissione nervosa (47). La disfunzione mitocondriale è quindi un fattore critico per l’invecchiamento del cervello e del declino cognitivo (7, 47, 48).

– Come  anticipato nel Parkinson e nell’Alzheimer la disfunzione mitocondriale ha un ruolo di notevole rilievo. Nell’Alzheimer la ridotta funzione dei mitocondri contribuisce ad alimentare i meccanismi dell’accumulo di proteine beta-amiloidi (Aβ) (49, 50, 54) (Figura 2).

– Il ruolo dei mitocondri  è stato documentato anche nel declino cognitivo che si osserva nel post-operatorio. Infatti, le procedure chirurgiche e anestetiche possono indurre disfunzione mitocondriale (51), ed infiammazione (52).

– Identiche relazioni tra la presenza di disfunzione mitocondriale ed il declino cognitivo di origine vascolare (53).

Integrità dei mitocondri come obiettivo di trattamento

Per queste molteplici implicazioni la disfunzione mitocondriale si consolida come un valido obiettivo (mitochondria-targeted antioxidants) per la prevenzione ed il supporto ai trattamenti disponibili per le malattie neurodegenerative (54) (Figura 2).

Figura 2 (54) Wang S, Liao Z, Zhang Q, Han X, Liu C, Wang J. Mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease: a key frontier for future targeted therapies. Front Immunol. 2025 Jan 14;15:1484373. doi: 10.3389/fimmu.2024.1484373

Nel 2024 la rivista della European Association for Predictive, Preventive and Personalized Medicine ha pubblicato un’articolo completamente dedicato al ruolo dei mitocondri ed alle molecole naturali dotate di specifiche attività utili a conservare o ripristinare le loro funzioni (55).

– Il coenzima Q10 è una molecola essenziale per l’attività di respirazione cellulare e di produzione energetica. Nelle malattie neurodegenerative il coenzima Q10 contrasta lo sviluppo delle Aβ e tau con i loro effetti neurotossici (56, 57), oltre a ridurre i fenomeni ossido-infiammatori (56, 57).

Negli studi sperimentali e clinici pubblicati tra il 2022 ed il 2025,  il coenzima Q10 risulta un valido presidio preventivo e di supporto alle terapie convenzionali per i disturbi cognitivi (56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64).

– Il coenzima Q10 rallenta il declino cognitivo e contribuisce a migliorare l’insulino resistenza ed il controllo glicemico. Sono effetti molto importanti, considerando l’alta percentuale del diabete e prediabete (20-30%) nei pazienti affetti da declino cognitivo, e l’influenza dell’insulino resistenza / iperglicemia nella fisiopatogenesi della perdita di cognitività (63).

– Per l’omeostasi mitocondriale risultano funzionali anche le molecole dotate di attività senolitica (es.: quercitina, curcumina) e le molecole senomorfiche (es.: resveratrolo, kampefenolo, apigenina), che saranno approfondite di seguito. Hanno effetti molto significativi per contrastare l’invecchiamento ed i processi neurodegenerativi, come  di altre malattie legate all’età (55). I polifenoli svolgono importanti funzione per prevenire la disbiosi intestinale (65, 66, (67, 68, 69, 70, 71).

Ulteriori studi sull’insorgenza delle malattie neurodegenerative

Prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs)

– Come  trattato in una precedente News del sito web Mitochon srl https://www.mitochon.it/ la formazione deI prodotti finali della glicazione avanzata (Advanced Glycation End Products, AGEs) viene promossa anche dall’eccesso di specie reattive dell’ossigeno (ROS), dall’infiammazione e dalla disfunzione mitocondriale (33).

– Gli AGEs di per se alimentano questa sequela e sono coinvolti anche nei processi neurodegenerativi (33, 72).  

Indicatori dello stato infiammatorio

Considerata la componente infiammatoria delle malattie neurodegenerative, i più recenti studi clinici sottolineano il potenziale dei biomarcatori infiammatori (Nota 2) come  ulteriore contributo diagnostico e per la gestione del trattamento (73, 74, 75-86).

Abitudini alimentari ed infiammazione

– Il grado d’infiammazione e la sua relazione con il potenziale infiammatorio della dieta sono associati all’aumento del rischio di deficit cognitivo (87, 88).

– Diete a basso impatto infiammatorio, come  la dieta mediterranea, dimostrano effetti neuroprotettivi (89, 90, 91, 92, 93). Risultati confermati dalla meta-analisi pubblicata da Geroscience a gennaio 2025. L’aderenza all’alimentazione mediterranea dimostra una riduzione del 10-30% del rischio di problemi cognitivi, demenza ed Alzheimer (94). Questi effetti vengono attribuiti all’alto contenuto di sostanza antiossidanti, acidi grassi mono- e polinsaturi, polifenoli ecc., come emerge anche da altre review pubblicate a inizio 2025 (95, 96). Nello stesso tempo esiste anche il rischio di insufficiente apporto di queste sostanze, come  segnalato da varie indagini condotte negli ultimi anni (97, 98, 99, 100, 101, 102, 103).

– Queste problematiche sottolineano l’importanza dell’integrazione mirata per colmare l’inadeguato apporto. Soprattutto con l’avanzamento dell’età, verso i 40 anni ed oltre,  e/o per l’alta esposizione ai molti fattori di rischio interni ed esterni all’organismo (102, 104). La rivista Nutrients a gennaio 2025 conferma ulteriormente il ruolo neuroprotettivo dell’integrazione di polifenoli. E’ stato rilevato un significativo miglioramento della plasticità sinaptica, della performance cognitiva e della memoria (105). Identiche considerazioni valgono per varie vitamine soggette a insufficiente apporto, acido folico, B12, D. Oltre a molecole come il coenzima Q10, presente in alimenti che non sono consumati in modo abituale, ed in quantità tali da assicurare dosi attive (102).    

Senescenza cellulare

– La senescenza cellulare (Nota 1) essendo direttamente interconnessa come escalation delle perturbazioni mitocondriali, a quelle immunitarie, ed alla presenza dei processi ossido-infiammatori, danneggiamento del DNA. Un circolo vizioso che si genera anche nelle malattie neurodegerazione, con la secrezione del fenotipo secretorio associato alla senescenza (senescence-associated secretory phenotype, SASP) composto da sostanze altamente pro-infiammatorie (106, 107, 108, 109, 110, 111).

– Come  anticipato su questi meccanismi possono agire le molecole ad attività senolitica, che eliminano le cellule senescenti mediante l’apoptosi (55, 112, 113). E quelle senomorfiche adatte ad inibire o bloccare le sostanze presenti nella SASP senza rimuovere le cellule senescenti (55, 112, 113).

– Tra le molecole senomorfiche naturali il resveratrolo inibisce in modo significativo diversi fattori del SASP come l’interleuchina 1β (IL-1β), -8 (IL-8) eD il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) attraverso la sua inibizione dell’attivazione di NF-κB.

Il resveratrolo svolge attività simili agli estrogeni, per questo è definito un fitoestrogeno (114, 115), che dimostra significativi risultati clinici nel per– e post-menopausa (114).  Inoltre, stimola l’attività delle sirtuine 1 (SIRT 1) un gruppo di proteine cellulari che modula i processi d’invecchiamento (55, 116).

Conclusioni

I processi ossido-infiammatori e la disfunzione mitocondriale si confermano obiettivi fondamentali per prevenire ed attenuare i meccanismi che accelerano l’invecchiamento dell’organismo.

Conservare e rigenerare l’integrità della pelle si dimostra un valido contributo per ridurre i danni sistemici derivanti dall’infiammazione cronica, prevenire il declino cognitivo e le malattie neurodegenerative, oltre ad attenuare i segni dell’invecchiamento cutaneo e sistemico.

La linea cosmeceutica bit.ly/4aY7Pyy ed i nutraceutici Mitofast® bit.ly/3VUlGkS (117) e Mitofast B12  bit.ly/4d5ll4P (118) hanno anticipato da alcuni anni il valore di intervenire sui processi fisiopatologici descritti.

I meccanismi d’azione ed i risultati clinici sono ulteriormente confermati dagli ultimi studi sulle molecole di riferimento dei prodotti Mitochon srl https://www.mitochon.it/, come   coenzima Q10, resveratrolo, acido folico, N-acetilcisteina, vitamina B12.   

Nota 1 (1, 6, 7, 31, 32, 33)

Infiammazione cutanea: cause, meccanismi molecolari e cellulari

Tra gli elementi scatenanti dell’infiammazione troviamo lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, la disbiosi intestinale e cutanea, le ridotte difese antiossidanti, l’insulina resistenza, e la produzione di prodotti finali della glicazione avanzata (Advanced Glycation End Products, AGEs). Oltre alla presenza di malattie immunitarie ed infiammatorie.

A queste si aggiungono l’inquinamento atmosferico, l’esposizione cronica a raggi UVA e UVB, gli squilibri alimentari con ridotto apporto di vitamine, acidi grassi polinsaturi, polifenoli ecc..

L’infiammazione cutanea può causare prurito, che può distruggere ulteriormente la barriera epidermica ed aumentare il pH dello strato corneo. Si instaura un circolo vizioso articolato su disfunzione epidermica, infiammazione cutanea, prurito, ulteriore infiammazione e ulteriore disfunzione della barriera.

In termini molecolari e cellulari la barriera epidermica viene alterata da vari eventi, tra questi:

– riduzione dei livelli di acquaporine AQP3 (molecole che regolano l’apporto di acqua anche nelle cellule dello strato corneo), che causa l’abbassamento dei livelli di glicerolo, d’idratazione, ed aumenta l’infiammazione,  danneggia la proliferazione dei cheratinociti e la riparazione della barriera con assottigliamento dell’epidermide;

– diminuzione dei recettori sensibili al calcio presenti nei cheratinociti, con ulteriore compromissione delle loro funzioni e dell’adesione inter-cellulare;

– riduzione dell’espressione delle PGC1 alfa, che conduce ad alterazione dei mitocondri, della proliferazione dei cheratinociti, incremento del NF-kB coinvolgimento della risposta immunitaria e incremento dell’infiammazione. Il PGC1 alfa (coattivatore 1 del proliferatore gamma del perossisoma) è una proteina che regola l’espressione di molti geni, in particolare della biogenesi mitocondriale e dell’’ossidazione lipidica.

Le cellule cutanee subiscono queste sollecitazioni ed entrano nella condizione di senescenza, con ulteriore secrezione di molecole ad effetto infiammatorio, danni alle strutture cutanee, riduzione delle capacità auto-rigenerative della pelle ecc.. L’azione sommatoria del photoaging, dell’invecchiamento biologico, e dei fenomeni descritti conducono alla comparsa dei segni dell’invecchiamento esacerbato dall’accumulo di cellule senescenti.

Molti dei fattori intercorrenti in questi meccanismi appartengo ai 12 segni distintivi (hallmarks) dell’invecchiamento:

disfunzione mitocondriale, disbiosi intestinale, instabilità genomica, logoramento dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, alterata percezione dei nutrienti, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali, alterata comunicazione intercellulare, inadeguata macro-autofagia, infiammazione cronica.

Nota 2 (73, 74, 75, 76-86)

– Systemic immune-inflammation index (SII) = numero di neutrofili × numero di piastrine / numero di linfociti, tutti espressi con la stessa unità di misurazione, es.: 10⁹/L.

I valori di SII vengo considerati bassi < 335,36; medio bassi 355,36-468,83; medi 468,84-655.55; elevati > 655,55.

– Systemic inflammation response index (SIRI) numero monociti x numero neutrofili / numero linfociti, tutti espressi con la stessa unità di misurazione, es.: 10⁹/L.

I valori di SIRI vengo considerati bassi < 0,68; medio bassi 0,68-0,98; medi 0,99-1,42; elevati > 1,43.

– L’indice immune-infiammatorio (Systemic immune-inflammation index, SII)  ha una correlazione positiva con l’incidenza del Parkinson, in particolare nelle donne (75, 76).

– I valori elevati di marcatori dell’infiammazione sistemica sono significatici per identificare i soggetti a rischio di declino cognitivo. Lo studio pubblicato in Neurological Sciences a novembre 2024 conclude che ridurre l’infiammazione è una promettente strategia per migliorare la salute cognitiva e mitigarne il declino legato all’età (77).

– Oggetto di studio sono anche le relazioni tra elevato indice di massa corporea, infiammazione e riduzione  della prestazione cognitiva, inclusa la memoria (78).

– Il SII elevato è stato associato anche al declino cognitivo in presenza di disturbi cerebrovascolari (79), di asma (80), ed il diabete (81), oltre agli esiti di infezioni (82).

– Bassi livelli dei markers infiammatori sono associati ad una migliore memoria episodica (83). Viceversa un elevato stato infiammatorio e le alterazioni ponderali hanno un impatto negativo sulla prestazione cognitiva anche in giovane età (84).

– L’SII ed il rapporto neutrofili / linfociti sono stati associati alla gravità della demenza nei pazienti con Alzheimer (85). Questi valori facilmente ricavabili di esami ematici di routine si rivelano utili anche in questa malattia (86).

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