Ruolo dei mitocondri nelle patologie umane

Giorgio Lenaz

Professore Emerito di Biochimica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università d Bologna

È noto che i mitocondri, scoperti istologicamente nel 1894 e poi a lungo ignorati, sono le centrali energetiche delle cellule. Nei mitocondri, gli atomi di idrogeno derivanti dalla ossidazione delle sostanze alimentari sono trasportati fino all’ossigeno, derivante dalla respirazione, attraverso la catena respiratoria. Questa è costituita da una serie di enzimi collegati da trasportatori mobili: Coenzima Q e citocromo c. L’energia associata a questo processo è utilizzata per la sintesi di ATP, molecola indispensabile per tutti i processi biologici. L’intero processo è definito fosforilazione ossidativa.

All’inizio, prima degli anni ’80, si è approfondito solamente lo studio dei meccanismi molecolari della fosforilazione ossidativa senza sospettare importanti implicazioni patologiche.
La scoperta del DNA mitocondriale (mtDNA) e del ruolo della respirazione mitocondriale nella produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), impropriamente dette radicali dell’ossigeno, hanno rivolto, sia pure tardivamente, l’attenzione della ricerca biomedica su questi organelli.

Intorno agli anni 1980 si studiarono alcune malattie genetiche ereditarie dovute a mutazioni del mtDNA mitocondriale nelle cellule germinali materne, ma poco più avanti l’osservazione che mutazioni del mtDNA nelle cellule somatiche aumentano con l’età ha portato a postulare la “teoria mitocondriale” dell’invecchiamento. La progressiva distruzione delle proteine mitocondriali, dovuta alle mutazioni somatiche del mtDNA, a loro volta indotte dal continuo rilascio di ROS durante la respirazione, conduce a una deficienza bioenergetica con una drammatica diminuzione della produzione di ATP e deficit funzionale degli organi e dei tessuti.

È noto che con l’età aumenta l’incidenza di malattie croniche degenerative e del cancro. Da oltre 20 anni Doug Wallace, ora Direttore del Centro per la Genetica mitocondriale presso la Università di Pennsylvania a Philadelphia, persegue l’ipotesi che tutte le malattie legate all’invecchiamento abbiano la stessa origine mitocondriale. Si tratta delle malattie da ischemia (infarto del miocardio, ictus), malattie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer) e oculari (maculopatia della retina, cataratta, glaucoma), cancro, diabete mellito e sue complicanze…

Secondo Wallace vi sono buone ragioni per ritenere che in tutte vi sia un substrato comune, cioè uno stress ossidativo associato a mutazioni del DNA mitocondriale con alterazioni della funzione energetica e delle segnalazioni intracellulari ed intercellulari.

Fattori genetici mitocondriali, come varianti e polimorfismi del mtDNA, oppure genetici nucleari o epigenetici, oppure ambientali come alimentazione, tossine ecc, influiscono sulla funzione mitocondriale con diminuita produzione di energia, aumento dei ROS ecc. e questi fattori si traducono in alterazioni sistemiche o locali a vari livelli. La specificità della malattia, a volte paradossale (degenerazione o neoplasia), dipenderà dalla sede e dall’entità dello stress ossidativo, dalla natura delle mutazioni del DNA mitocondriale, dalla associazione a mutazioni del DNA nucleare, dal tipo di situazione ambientale, dalle ripercussioni sulle vie di segnalazione intra- ed extracellulari e altri fattori ancora.

I dati sperimentali e clinici raccolti negli anni avvalorano sempre più questa ipotesi: è pertanto logica conseguenza che occorre mantenere la funzione mitocondriale indenne combattendo la produzione eccessiva di ROS e ristabilendo l’efficienza energetica.

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