Vitamina E: aggiornamenti generali e ruolo nei trattamenti antiaging della pelle

Andrea Tognelli, Farmacista – Firenze

La recente letteratura scientifica sulla vitamina E aggiunge nuove acquisizioni sulle sue peculiari funzioni, i suoi meccanismi d’azione contro lo stress ossidativo e l’infiammazione, ed alle possibili sinergie con altre molecole antiossidanti ed antinfiammatorie di documentata efficacia nell’antiaging della pelle.

Scenario generale

– Nel corpo umano la vitamina E, tocoferolo  (Focus 1) (1, 2, 3, 4), appartiene al gruppo delle molecole antiossidanti non-enzimatiche (Focus 2), insieme a vitamina C ed A, glutatione, polifenoli ecc.. Nelle cellule questi antiossidanti costituiscono un’importante linea di difesa contro i processi ossidativi causati da raggi ultravioletti (UV), ozono, ed altri agenti esterni ed interni all’organismo (5, 6).

Figura 1 alfa-tocoferolo

National Center for Biotechnology Information (2024). PubChem Compound Summary for CID 14985, Alpha-Tocopherol. Retrieved September 14, 2024 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Alpha-Tocopherol.

– La vitamina E è una molecola antiossidante solubile nei lipidi (liposolubile), svolge la sua azione nelle membrane cellulari, dove interrompe le reazioni a catena che generano radicali liberi e quindi il danno ossidativo. Questo meccanismo permette di proteggere le membrane delle cellule dalla degradazione degli acidi grassi insaturi (perossidazione lipidica), che destabilizzerebbe la loro struttura (7, 8, 9).

– Come altri ossidanti presenti nel corpo umano, anche la vitamina E è soggetta ad un progressivo declino delle sue concentrazioni dovuto all’invecchiamento cronologico, ed alla continua sollecitazione degli agenti esterni. Ne è un esempio l’ozono che combinato ai raggi UV, potenzia ulteriormente gli effetti degli UV accelerando l’esaurimento della vitamina E e l’insorgenza di altri danni cutanei. Questi fenomeni contribuiscono ad innescare il processo di foto-invecchiamento, al quale si sommano i danni dell’invecchiamento cronologico (6).

– Oltre all’attività antiossidante la vitamina E presente nell’organismo svolge importanti funzioni nel controllo dell’infiammazione e nel ciclo di vita delle cellule, come la proliferazione cellulare e l’apoptosi (10).

Inoltre, la vitamina E può influenzare il microbiota e la barriera intestinale, attraverso la sua attività antiossidante/antinfiammatoria ed il suo coinvolgimento nel sistema immunitario (11, 12, 13).

– Bassi livelli di vitamina E, come di D,  sono stati riscontrati nei soggetti affetti da dermatite atopica, acne, vitiligine,  psoriasi (13, 14, 15), e dermatite seborroica (16).

Per alcune di queste malattie, come  la dermatite atopica e quella seborroica, emergono interessanti prospettive per l’uso di specifici trattamenti topici con molecole antiossidanti/ antinfiammatorie, inclusa la vitamina E, che permettono il recupero delle funzioni cellulari, anche attraverso il miglioramento delle attività dei mitocondri (10, 14, 17, 18, 19).

– La vitamina E per uso topico dimostra capacità protettive della pelle quando utilizzata in combinazione ad altre molecole antiossidanti / antinfiammatorie (10, 20, 21, 22, 23).

La liposolubilità della vitamina E permette un buona diffusione trans-dermica (Focus 3),  ulteriormente ottimizzata dalle nuove tecnologie farmaceutiche (10, 24), come la Permeable AntioxidantS System – P.AS.S.®.

Una volta assorbita nel derma la vitamina E si accumula prevalentemente nelle ghiandole sebacee, dalle quali  viene riportata in superficie dal sebo.  Infatti nello strato corneo si ritrovano le più alte concentrazioni,ed in parte nella matrice extra-cellulare. In queste sedi la vitamina Esi distribuisce nelle membrane cellulari (5, 20).

Con l’invecchiamento si riduce la secrezione di sebo dalle ghiandole sebacee, a causa della riduzione delle dimensioni e del funzionamento delle cellule che le compongono, i sebociti. Di conseguenza si riduce la concentrazione di lipidi nella superficie della pelle, che può provocare secchezza cutanea (xerosi) (25), condizione che richiede specifici trattamenti dermocosmetici per mantenere l’integrità della barriera cutanea.

– L’integrazione orale di vitamina E non viene raccomandata nei soggetti sani, ma solo in quelli con accertata carenza (1, 2, 3, 4), che risulta molto rara, ed è causata prevalentemente da malassorbimento o malnutrizione (3, 4).

– Gli studi clinici sull’integrazione con vitamina E nelle malattie neurodegenerative (es. Alzheimer) hanno prodotto risultati contraddittori. In alcuni studi si è registrata l’esacerbazione del declino cognitivo. Inoltre, esiste il rischio di eventi avversi con l’uso di alti dosaggi, es.: emorragie, ed il rischio di interferenze con terapie anticoagulanti ed antiaggreganti (26, 27, 28).

Anche in altri ambiti clinici, come  le malattie cardiovascolari, nella letteratura scientifica degli ultimi anni non emergono risultati univoci sull’utilità preventiva dell’integrazione con vitamina E, ed i suoi possibili dosaggi (29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39).

Stress ossidativo e infiammazione

Per inquadrare dove si inserisce l’attività cutanea della vitamina E è utile ripercorrere i principali meccanismi molecolari, cellulari e tessutali innescati dall’eccesso di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e quelli riguardanti l’infiammazione. Su questi meccanismi, oltre alla vitamina E, intervengono anche altre molecole antiossidanti / antinfiammatorie, es.: vitamina C, coenzima Q10, resveratrolo. 

– I ROS possono danneggiare direttamente il DNA, le membrane cellulari e le proteine della matrice dermica, come  il collagene e l’elastina (6, 22);

– I processi ossidativi alterano l’omeostasi della matrice extra-cellulare danneggiando le proteine cutanee (es.: collagene, elastina), attraverso l’attivazione del complesso proteico con funzioni di trascrizione  (NF-kβ) (Focus 4), e della proteina attivatrice 1 (AP-1) (Focus 5) (6).

– L’AP-1 incrementa la produzione di metalloproteinasi della matrice con la conseguente degradazione di collagene e elastina, e nei fibroblasti riduce la produzione di collagene con la comparsa dei segni cutanei del foto-invecchiamento (6, 40, 41, 42), anche in modo precoce intorno ai 30 anni d’età (22).

– L’attivazione del NF-kβ determina la senescenza delle cellule cutanee, cheratinociti, fibroblasti, melanociti ecc., che in questa condizione si accumulano nella pelle, cessano di crescere e dividersi per generare nuove cellule, ed iniziano a produrre il complesso proteico denominato fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP).

Il fenotipo SASP contiene fattori pro-infiammatori, incluse vari tipi di citochine, ed il fattore di necrosi tumorale (TNF-α) che è implicato anche nella regolazione del sistema immunitario. Le proteasi presenti nel SASP contribuiscono ulteriormente alla demolizione della matrice extra-cellulare (6, 43).

– I fattori pro-infiammatori liberati dal SASP provocano uno stato di lieve infiammazione cronica dell’intero organismo, nota come inflammaging, influenzato anche dall’attivazione del sistema immunitario (6, 43).

– Le prostaglandine E-2 (PGE-2) hanno un ruolo chiave nelle alterazioni cutanee, la loro sintesi viene influenzata dall’infiammazione. Nei cheratinociti e nei fibroblasti le concentrazioni degli enzimi attivi nella loro sintesi, PGE sintetasi e  la ciclossigenasi 2, aumentano progressivamente con l’età. Ne deriva un’incremento delle PGE-2 che contribuisce alla degradazione del collagene ed alla senescenza cellulare (6).

– I fenomeni sopra citati compromettono il funzionamento delle cellule della pelle e danno luogo ad un circolo vizioso che si autoalimenta, con stress ossidativo, infiammazione cronica, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare ed alterazioni del sistema immunitario (43, 44, 45).

– Le alterazioni molecolari e cellulari correlate al foto-aging ed all’invecchiamento cronologico si manifestano con i classici segni cutanei: rughe profonde, elastosi solare, iper-pigmentazione, ingrossamento dei capillari (teleangectasie) e possibili lesioni pre-cancerose. (22)

Azione degli antiossidanti / antinfiammatori

Come  anticipato la vitamina E agisce a più livelli attraverso la rimozione dei ROS, alcune specifiche azioni sui meccanismi infiammatori e su quelli che conducono alla senescenza cellulare (10, 46, 47).

Come  anticipato, su questi meccanismi sono attivi anche potenti antiossidanti come il coenzima Q10 (48, 48, 50), il resveratrolo (51, 52, 53, 54, 55), e la vitamina C (56, 57), dotati di significativa attività antinfiammatoria e di altri effetti positivi sull’integrità delle cellule, attenuando la loro senescenza.

Nei meccanismi infiammatori e di senescenza, queste molecole possono intervenire con:

– l’inibizione della sintesi delle prostagliandine (5, 7, 20, 58)

– il blocco dell’attivazione di AP-1 e del NF-kβ e della sovrapproduzione di citochine infiammatorie e del TNF-α, attività che contribuiscono ad attenuare la senescenza cellulare (5, 7, 20, 58).

Mitochon per l’antiaging cutaneo

La linea di cosmeceutici bit.ly/4aY7Pyy di Mitochon srl https://www.mitochon.it/ contiene anche vitamina E a completamento del pool di antiossidanti / antinfiammatori come  il coenzima Q10, glutatione, l’ascorbile palmitato precursore di acido ascorbico (59).

A queste molecole sono associati altri ingredienti funzionali: l’acido folico, la N-acetilglucosamina precursore di acido ialuronico, retinil palmitato (metabolita della vitamina A), ceramidi ed acidi grassi, come  l’acido oleico.

L’assorbimento trans-cutaneo e la stabilità dei principi attivi sono state incrementate con la tecnologia farmaceutica P.AS.S.® Permeable AntioxidantS System, un ulteriore contributo all’alto standard qualitativo dei prodotti Mitochon, ed ai significativi risultati conseguiti sui segni dell’invecchiamento cutaneo e la salute della pelle (17, 59).

Altro aspetto attinente la vitamina E per i prodotti Mitochon srl https://www.mitochon.it/, la somministrazione dell’integratore orosolubile Mitofast® bit.ly/3VUlGkS permette di aumentare le concentrazioni ematiche di vitamine E, in modo fisiologico, come  dimostrato da un recente studio (60).

Benché Mitofast® non contenga vitamina E, il significativo incremento, dell’11%, è dovuto alla rigenerazione della vitamina già presente nell’organismo, ma in parte inattivata dalle reazioni contro lo stress ossidativo.

Questa rigenerazione della vitamina E è attribuita alla presenza di vitamina C e di coenzima Q10, contenuti nell’integratore ideato e commercializzato da Mitochon srl https://www.mitochon.it/. 

Mitofast® contiene anche resveratrolo, N-acetilcisteina precursore di glutatione, N-acetilglucosamina, ed acido folico (61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68) che permettono di rigenerare le funzioni cellulari e ridurre i danni dell’invecchiamento cutaneo in sinergia ai trattamenti cosmeceutici bit.ly/4aY7Pyy.

Focus 1 (1, 2)

La vitamina E è contenuta negli olii derivati da olive, mais, arachidi; nell’avocado, nei semi oleosi, nel germe di grano ed altri cereali.

Non essendoci informazioni sufficienti per calcolare il fabbisogno medio di vitamina E, la Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU) indica l’assunzione giornaliera adeguata, intesa come il livello medio che si presume sia adeguato a soddisfare il fabbisogno quotidiano della popolazione sana.

Maschi dai 18 a > 75 anni: 13 mg / giorno

Femmine dai 18 a > 75 anni: 12 mg / giorno

Gravidanza: 12 mg / giorno

Allattamento: 15 mg / giorno

La vitamina E è espressa in alfa-tocoferolo equivalenti (1 α-TE = 1 mg RRR-tocoferolo = 1,5 UI = 2 mg β-tocoferolo = 3 mg γ-tocotrienolo = 10 mg γ-tocoferolo)

Focus 2 (5, 6, 7, 8, 9)

Le difese antiossidanti dell’organismo si avvalgono di due sistemi:

– sistema antiossidante non-enzimatico è composto da molecole endogene come glutatione, coenzima Q10, acido urico, melatonina, ecc e quelle di origine alimentare vitamina C ed E, carotenoidi, flavonoidi, polifenoli, ecc, che operano in sinergia per mantenere o recuperare l’omeostasi ossido-riduttiva.

Nei sistemi di difesa antiossidante non-enzimatico le molecole idrosolubili come la vitamina C, sono disperse ed attive nel citosol e nella matrice citoplasmatica. Mentre quelle liposolubili, come  la vitamina E, sono presenti nelle membrane cellulari.

– sistema antiossidante enzimatico è formato da catalasi, superossido dismutasi, glutatione perossidasi, presenti nelle cellule ed in alcuni organuli cellulari, come  mitocondri, lisosomi ecc. Questo sistema converte i prodotti metabolici ossidati in perossido di idrogeno ed acqua. L’espressione genica del sistema antiossidante enzimatico, con funzioni citoprotettive, è regolato dal fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) mediante una serie di reazioni che rappresentano l’elemento di risposta antiossidante (ARE). L’Nrf2 può essere attivato da varie molecole, l’attività fisica e da nutrienti presenti negli alimenti.

Focus 3 (5, 10, 20, 21, 22)

Alcune caratteristiche della vitamina E nella pelle:

– in condizioni fisiologiche le concentrazioni di vitamina E sono più alte nell’epidermide rispetto al derma;

– l’ α-tocoferolo è la forma prevalente presente nella pelle, oltre ad altre forme derivanti dall’alimentazione, γ-tocoferolo;

– la vitamina E si accumula nelle ghiandole sebacee e viene trasportata dal sebo nella superficie cutanea;

– benché la pelle non abbia specifici sistemi di trasporto della vitamina E, le sue proprietà lipofile permettono di penetrare nei vari strati della pelle.

Focus 4 (6, 43, 62, 63, 64)  

L’NF-κB è  fattore di trascrizione di natura proteica, presente in tutte le cellule. L’NF-κB è implicato in molte le reazioni delle cellule sottoposte a stimoli ricevuti da citochine, radicali liberi, raggi UV,  e quelli provenienti dagli antigeni di batteri o virus. Per questo è coinvolto nella risposta immunitaria, nei processi infiammatori, e nelle strutture del sistema nervoso centrale.

Focus 5 (6, 43, 62, 63, 64)

La proteina attivatrice 1, AP-1, è un fattore di trascrizione attivo sull’espressione genica a seguito di vari stimoli ricevuti dalle citochine, fattori di crescita, agenti esterni, ed infezioni batteriche e vitali. L’AP-1 regola vari processi del ciclo di vita delle cellule, come  la differenziazione, proliferazione e apoptosi

Bibliografia

1. Istituto Superiore Sanità – EpiCentro https://www.epicentro.iss.it/vitamine/

2. Società Italiana Nutrizione Umana (SINU) 2014 Assunzione adeguata giornaliera (AI) https://sinu.it/2019/07/09/assunzione-raccomandata-per-la-popolazione-pri-e-assunzione-adeguata-ai/

3. Medina J, Gupta V. Vitamin E. [Updated 2023 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557737/

4. Kemnic TR, Coleman M. Vitamin E Deficiency. [Updated 2023 Jul 4]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519051/

5. Joshi M, Hiremath P, John J, Ranadive N, Nandakumar K, Mudgal J. Modulatory role of vitamins A, B3, C, D, and E on skin health, immunity, microbiome, and diseases. Pharmacol Rep. 2023 Oct;75(5):1096-1114. doi: 10.1007/s43440-023-00520-1.

6. Farris, P.K.; Valacchi, G. Ultraviolet Light Protection: Is It Really Enough? Antioxidants 2022, 11, 1484. https://doi.org/10.3390/antiox11081484

7.Jomova K, Raptova R, Alomar SY, Alwasel SH, Nepovimova E, Kuca K, Valko M. Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging. Arch Toxicol. 2023 Oct;97(10):2499-2574. doi: 10.1007/s00204-023-03562-9.

8. Kilicarslan You, D.; Fuwad, A.; Lee, K.H.; Kim, H.K.; Kang, L.; Kim, S.M.; Jeon, T.-J. Evaluation of the Protective Role of Vitamin E against ROS-Driven Lipid Oxidation in Model Cell Membranes. Antioxidants 2024, 13, 1135. https://doi.org/10.3390/antiox13091135

9. Mirończuk-Chodakowska I, Witkowska AM, Zujko ME. Endogenous non-enzymatic antioxidants in the human body. Adv Med Sci. 2018 Mar;63(1):68-78. doi: 10.1016/j.advms.2017.05.005. 

10. Draelos Z, Bogdanowicz P, Saurat JH. Top weapons in skin aging and actives to target the consequences of skin cell senescence. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2024 Jul;38 Suppl 4:15-22. doi: 10.1111/jdv.19648.

11. Gothandapani, D.; Makpol, S. Effects of Vitamin E on the Gut Microbiome in Ageing and Its Relationship with Age-Related Diseases: A Review of the Current Literature. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 14667. https://doi.org/10.3390/ijms241914667

12. Kumareswaran A, Ekeuku SO, Mohamed N, Muhammad N, Hanafiah A, Pang KL, Wong SK, Chew DCH, Chin KY. The Effects of Tocotrienol on Gut Microbiota: A Scoping Review. Life (Basel). 2023 Sep 7;13(9):1882. doi: 10.3390/life13091882.

13. Liu X, Yang G, Luo M, Lan Q, Shi X, Deng H, Wang N, Xu X, Zhang C. Serum vitamin E levels and chronic inflammatory skin diseases: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021 Dec 14;16(12):e0261259. doi: 10.1371/journal.pone.0261259. 

14. De Simoni E, Candelora M, Belleggia S, Rizzetto G, Molinelli E, Capodaglio I, Ferretti G, Bacchetti T, Offidani A, Simonetti O. Role of antioxidants supplementation in the treatment of atopic dermatitis: a critical narrative review. Front Nutr. 2024 Jun 12;11:1393673. doi: 10.3389/fnut.2024.1393673.

15. Pincemail, J.; Meziane, S. On the Potential Role of the Antioxidant Couple Vitamin E/Selenium Taken by the Oral Route in Skin and Hair Health. Antioxidants 2022, 11, 2270. https://doi.org/10.3390/antiox11112270

16. Woolhiser E, Keime N, Patel A, Weber I, Adelman M, Dellavalle RP Nutrition, Obesity, and Seborrheic Dermatitis: Systematic Review JMIR Dermatol 2024;7:e50143 doi: 10.2196/50143

17. Mini-Review Dermatite Seborroica https://www.mitochon.it/dermatite-seborroica-attualita-sul-contributo-della-dermocosmesi/

18. Wang S, Dan W, Wang Z, Sun Y, Zhang G. Causal relationships between dietary antioxidant vitamin intake and atopic dermatitis: A two-sample Mendelian randomization study. Skin Res Technol. 2024 Aug;30(8):e13883. doi: 10.1111/srt.13883.

19. Huang J, Zeng Y, Yuan Y. Causal role of vitamin E in atopic dermatitis risk: A Mendelian randomization study. Food Sci Nutr. 2024 Mar 31;12(7):4981-4988. doi: 10.1002/fsn3.4147.

20. Mohd Zaffarin AS, Ng SF, Ng MH, Hassan H, Alias E. Pharmacology and Pharmacokinetics of Vitamin E: Nanoformulations to Enhance Bioavailability. Int J Nanomedicine. 2020;15:9961-9974 https://doi.org/10.2147/IJN.S276355 

21. Januszewski, J.; Forma, A.; Zembala, J.; Flieger, M.; Tyczyńska, M.; Dring, J.C.; Dudek, I.; Świątek, K.; Baj, J. Nutritional Supplements for Skin Health—A Review of What Should Be Chosen and Why. Medicina 2024, 60, 68. https://doi.org/10.3390/medicina60010068

22. Calvo, M.J.; Navarro, C.; Durán, P.; Galan-Freyle, N.J.; Parra Hernández, L.A.; Pacheco-Londoño, L.C.; Castelanich, D.; Bermúdez, V.; Chacin, M. Antioxidants in Photoaging: From Molecular Insights to Clinical Applications. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2403. https://doi.org/10.3390/ijms25042403

23. Kumar V, Tanwar N, Goel M, Khan M, Kumar D, Singh G, Mundlia J, Khatri N, Kumar A. Antioxidants for Skin Health. Recent Adv Food Nutr Agric. 2024 Aug 6. doi: 10.2174/012772574X311177240710100118.

24. Lau M, Mineroff Gollogly J, Wang JY, Jagdeo J. Cosmeceuticals for antiaging: a systematic review of safety and efficacy. Arch Dermatol Res. 2024 May 17;316(5):173. doi: 10.1007/s00403-024-02908-2.

25. Mini-Review Cellule cutanee – senescenza https://www.mitochon.it/le-ultime-scoperte-sullattivita-dei-mitocondri-cellule-cutanee-bersagli-e-risultati-dellantiaging-mitocondriale/

26. Zhang K, Han Y, Gu Z, Hou Z, Yu X, Gao M, Cai T, Gao Y, Xie J, Gu F, Chen J, Chen B, Liu T. Association between dietary vitamin E intake and cognitive decline among old American: National Health and Nutrition Examination Survey. Eur Geriatr Med. 2023 Oct;14(5):1027-1036. doi: 10.1007/s41999-023-00814-w.

27. Gogna, T.; Housden, B.E.; Houldsworth, A. Exploring the Role of Reactive Oxygen Species in the Pathogenesis and Pathophysiology of Alzheimer’s and Parkinson’s Disease and the Efficacy of Antioxidant Treatment. Antioxidants 2024, 13, 1138. https://doi.org/10.3390/antiox13091138

28. Icer MA, Arslan N, Gezmen-Karadag M. Effects of vitamin E on neurodegenerative diseases: an update. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2021;81(1):21-33. doi: 10.21307/ane-2021-003. 

29. EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens (NDA); Turck D, Bohn T, Castenmiller J, de Henauw S, Hirsch-Ernst KI, Knutsen HK, Maciuk A, Mangelsdorf I, McArdle HJ, Pentieva K, Siani A, Thies F, Tsabouri S, Vinceti M, Traber MG, Vrolijk M, Bercovici CM, de Sesmaisons Lecarré A, Fabiani L, Karavasiloglou N, Mendes V, Valtueña Martínez S, Naska A. Scientific opinion on the tolerable upper intake level for vitamin E. EFSA J. 2024 Aug 2;22(8):e8953. doi: 10.2903/j.efsa.2024.8953. 

30. Violi F, Nocella C, Loffredo L, Carnevale R, Pignatelli P. Interventional study with vitamin E in cardiovascular disease and meta-analysis. Free Radic Biol Med. 2022 Jan;178:26-41. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.11.027.

31. Wang Y, Han L, Ling S, Sha Y, Sun H. Dietary intake of potassium, vitamin E, and vitamin C emerges as the most significant predictors of cardiovascular disease risk in adults. Medicine (Baltimore). 2024 Aug 9;103(32):e39180. doi: 10.1097/MD.0000000000039180. 

32. Li B, Hu M, Ma Y, Sun X, Wu D, Jing F, Wang X. Association between Vitamin E, Vitamin B6, and Vitamin B12 with coronary heart disease. Sci Rep. 2024 Aug 28;14(1):19960. doi: 10.1038/s41598-024-68413-8.

33. Kumar M, Deshmukh P, Kumar M, Bhatt A, Sinha AH, Chawla P. Vitamin E Supplementation and Cardiovascular Health: A Comprehensive Review. Cureus. 2023 Nov 2;15(11):e48142. doi: 10.7759/cureus.48142.

34. Sun Y, Zhang H, Qi G, Tian W. Nutrient deficiency patterns and all-cause and cardiovascular mortality in older adults with hypertension: a latent class analysis. BMC Public Health. 2024 Jun 10;24(1):1551. doi: 10.1186/s12889-024-19003-w.

35. Trugilho L, Alvarenga L, Cardozo LF, Barboza I, Leite M Jr, Fouque D, Mafra D. Vitamin E and conflicting understandings in noncommunicable diseases: Is it worth supplementing? Clin Nutr ESPEN. 2024 Feb;59:343-354. doi: 10.1016/j.clnesp.2023.12.147. 

36. Rafique S, Khan DA, Farhat K, Khan MA, Noor M, Sharif M. Comparative efficacy of tocotrienol and tocopherol (vitamin E) on atherosclerotic cardiovascular diseases in humans. J Pak Med Assoc. 2024 Jun;74(6):1124-1129. doi: 10.47391/JPMA.9227.

37. Maggio E, Bocchini VP, Carnevale R, Pignatelli P, Violi F, Loffredo L. Vitamin E supplementation (alone or with other antioxidants) and stroke: a meta-analysis. Nutr Rev. 2024 Aug 1;82(8):1069-1078. doi: 10.1093/nutrit/nuad114.

38. Costa Lemos da Silva AG, da Silva Ribeiro KD, Alves de Araújo GE, da Silva Oliveira L, de Oliveira Lyra C. Vitamin E and cardiovascular diseases: an interest to public health? Nutr Res Rev. 2024 Jun;37(1):131-140. doi: 10.1017/S0954422423000112.

39. Asbaghi O, Sadeghian M, Nazarian B, Sarreshtedari M, Mozaffari-Khosravi H, Maleki V, Alizadeh M, Shokri A, Sadeghi O. The effect of vitamin E supplementation on selected inflammatory biomarkers in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2020 Oct 14;10(1):17234. doi: 10.1038/s41598-020-73741-6. 

40. Biskanaki, F.; Kefala, V.; Lazaris, A.C.; Rallis, E. Aging and the Impact of Solar Ultraviolet Radiation on the Expression of Type I and Type VI Collagen. Cosmetics 2023, 10, 48. https://doi.org/10.3390/cosmetics10020048

41. Lim HS, Lee SH, Seo H, Lee HH, Yoon K, Kim YU, Park MK, Chung JH, Lee YS, Lee DH, Park G. Early stage ultraviolet irradiation damage to skin collagen can be suppressed by HPA axis control via controlled CYP11B. Biomed Pharmacother. 2022 Nov;155:113716. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113716.

42. Li F, Tian J, Zhang L, He H, Song D. A multi-omics approach to reveal critical mechanisms of activator protein 1 (AP-1). Biomed Pharmacother. 2024 Sep;178:117225. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117225.

43. Mini-Review Infiammazione Cronica – Antiossidanti https://www.mitochon.it/infiammazione-cronica-attualita-sul-ruolo-di-specifici-antiossidanti-per-combatterla-a-livello-cutaneo-e-sistemico/

44. Li Y, Berliocchi L, Li Z, Rasmussen LJ. Interactions between mitochondrial dysfunction and other hallmarks of aging: Paving a path toward interventions that promote healthy old age. Aging Cell. 2024 Jan;23(1):e13942. doi: 10.1111/acel.13942.

45. Lopez-Otin, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243–278. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001

46. Camillo L, Grossini E, Farruggio S, Marotta P, Gironi LC, Zavattaro E, Savoia P. Alpha-Tocopherol Protects Human Dermal Fibroblasts by Modulating Nitric Oxide Release, Mitochondrial Function, Redox Status, and Inflammation. Skin Pharmacol Physiol. 2022;35(1):1-12. doi: 10.1159/000517204. 

47. Praça FG, Viegas JSR, Peh HY, Garbin TN, Medina WSG, Bentley MVLB. Microemulsion co-delivering vitamin A and vitamin E as a new platform for topical treatment of acute skin inflammation. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020 May;110:110639. doi: 10.1016/j.msec.2020.110639.

48. Yang HL, Lin MW, Korivi M, Wu JJ, Liao CH, Chang CT, Liao JW, Hseu YC. Coenzyme Q0 regulates NFκB/AP-1 activation and enhances Nrf2 stabilization in attenuation of LPS-induced inflammation and redox imbalance: Evidence from in vitro and in vivo studies. Biochim Biophys Acta. 2016 Feb;1859(2):246-61. doi: 10.1016/j.bbagrm.2015.11.001.

49. Kagan VE, Straub AC, Tyurina YY, Kapralov AA, Hall R, Wenzel SE, Mallampalli RK, Bayir H. Vitamin E/Coenzyme Q-Dependent “Free Radical Reductases”: Redox Regulators in Ferroptosis. Antioxid Redox Signal. 2024 Feb;40(4-6):317-328. doi: 10.1089/ars.2022.0154.

50. Mantle, D.; Heaton, R.A.; Hargreaves, I.P. Coenzyme Q10 and Immune Function: An Overview. Antioxidants 2021, 10, 759. https://doi.org/10.3390/antiox10050759

51. Fuller, B. Role of PGE-2 and Other Inflammatory Mediators in Skin Aging and Their Inhibition by Topical Natural Anti-Inflammatories. Cosmetics 2019, 6, 6. https://doi.org/10.3390/cosmetics6010006

52. Poles J, Karhu E, McGill M, McDaniel HR, Lewis JE. The effects of twenty-four nutrients and phytonutrients on immune system function and inflammation: A narrative review. J Clin Transl Res. 2021 May 27;7(3):333-376. 

53. Thiel G, Rössler OG. Resveratrol stimulates AP-1-regulated gene transcription. Mol Nutr Food Res. 2014 Jul;58(7):1402-13. doi: 10.1002/mnfr.201300913.

54. Shin JW, Lee HS, Na JI, Huh CH, Park KC, Choi HR. Resveratrol Inhibits Particulate Matter-Induced Inflammatory Responses in Human Keratinocytes. Int J Mol Sci. 2020 May 13;21(10):3446. doi: 10.3390/ijms21103446.

55. Yanhui Deng, Wenyan Gong, Qiang Li, Xian Wu, Liyao Wu, Xiaoxia Zheng, Wenying Chen, Heqing Huang, Resveratrol inhibits high glucose-induced activation of AP-1 and NF-κB via SphK1/S1P2 pathway to attenuate mesangial cells proliferation and inflammation, Journal of Functional Foods, Volume 55, 2019, https://doi.org/10.1016/j.jff.2019.02.014.

56. Gęgotek, A.; Skrzydlewska, E. Antioxidative and Anti-Inflammatory Activity of Ascorbic Acid. Antioxidants 2022, 11, 1993. https://doi.org/10.3390/antiox11101993

57. Ramón, R.; Holguín, E.; Chiriboga, J.D.; Rubio, N.; Ballesteros, C.; Ezechieli, M. Anti-Inflammatory Effect of Vitamin C during the Postoperative Period in Patients Subjected to Total Knee Arthroplasty: A Randomized Controlled Trial. J. Pers. Med. 2023, 13, 1299. https://doi.org/10.3390/jpm13091299

58. Yang C, Jiang Q. Vitamin E δ-tocotrienol inhibits TNF-α-stimulated NF-κB activation by up-regulation of anti-inflammatory A20 via modulation of sphingolipid including elevation of intracellular dihydroceramides. J Nutr Biochem. 2019 Feb;64:101-109. doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.10.013.

59. Mini-Review Precursori acido ascorbico https://www.mitochon.it/precursori-dellacido-ascorbico-per-massimizzare-lattivita-antiaging-per-via-topica-e-locale-ulteriori-acquisizioni-2024/

60. Mini-Review studio pilota Mitofast https://www.mitochon.it/mitofast-nuovi-ed-importanti-risultati-da-uno-studio-clinico-preliminare/

61. Mini-Review Motivi per l’Integrazione Mirata https://www.mitochon.it/4-motivi-1-per-utilizzare-lintegrazione-mirata-contro-linvecchiamento-cutaneo-e-sistemico/

62. Mini-Review Coenzima Q10 https://www.mitochon.it/coenzima-q10-anti-aging-mitocondriale-per-la-pelle/

63. Mini-Review Vitamina C https://www.mitochon.it/vitamina-c-il-contributo-per-lanti-aging-cutaneo/

64. Mini-Review Glutatione / NAC https://www.mitochon.it/glutatione-perche-proteggere-le-sue-concentrazioni-cellulari-nellantiaging/

65. Mini-Review Acido Folico https://www.mitochon.it/acido-folico-dalla-clinica-allantiaging-attualita-2024/

66. Mini-Review Resveratrolo Peri e post-menopausa  https://www.mitochon.it/resveratrolo-lintegrazione-nel-peri-e-post-menopausa-per-cute-e-molto-altro/

67. Mini-Review N-acetilcisteina https://www.mitochon.it/n-acetilcisteina-nac-dalla-clinica-allanti-aging/

Mini-Review N-acetilglusosamina https://www.mitochon.it/n-acetilglucosamina-nag-per-il-trofismo-cutaneo/

68. Mini-Review Vitamina B12 – Acido Folico https://www.mitochon.it/vitamina-b12-e-acido-folico-cosa-ce-di-nuovo-parte-1/